Терапия «off-label»: как наладить фармконтроль и снизить риски для пациентов. Разъяснения экспертов

Лекарственная терапия Off-labelможет быть полезной в случаях, когда отсутствуют альтернативные методы лечения, особенно при редких заболеваниях или при неэффективности стандартных препаратов.Хотя такой подход может вызывать вопросы безопасности и этичности, он также может предоставить значительные выгоды для пациентов и общества в целом:

1) использование офф-лейбл терапии может расширить лечебные возможности для пациентов с редкими или сложными медицинскими состояниями, для которых отсутствует стандартное лечение;

2) в некоторых случаях использования уже существующих лекарственных средств офф-лейбл может уменьшить затраты на исследования и сократить время для доступа пациентов к новым практикам терапии;

3) офф-лейбл также может способствовать исследованиям и инновациям в медицине, и в конечном итоге привести к разработке новых эффективных способов лечения.

Однако существуют риски и ограничения офф-лейбл терапии, отражающие отсутствие достаточной клинической эвиденции, чтобы подтвердить безопасность и эффективность лекарственного препарата для одного или группы пациентов. Врачи и фармакологи должны балансировать потенциальные пользы от офф-лейбл использования с этическими соображениями, включая согласие пациента и долгосрочные последствия такого применения.

НОРМАТИВНЫЕ И ПРАВОВЫЕ ТРЕБОВАНИЯ НЕРЕГЛАМЕНТИРОВАННОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

В некоторых странах использование лекарственной терапии off-label является общепринятой практикой, тогда как в других оно может быть сильно ограничено или даже запрещено. В странах Европейского союза и США такое применение законодательно не запрещено и ответственность за принятие такого решения лежит на практикующем враче.

В РК лекарственную терапию off-label регулируют законодательство и нормативные акты, направленные на обеспечение безопасности и эффективности лечения. Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения РК является контролирующим органом в сфере оказания медицинских услуг (помощи), обращения лекарственных средств и медицинских изделий.

Порядок формирования Казахстанского национального лекарственного формуляра утвердили в главе 2 приказа от 08.05.2019 г. №ҚР ДСМ-70 «Об утверждении Правил разработки и утверждения Казахстанского национального лекарственного формуляра». Так, на каждое МНН по АТХ коду лекарственного средства формируют формулярную статью на Интернет-ресурсе КНФ с указанием показаний к применению, противопоказаний, мер предосторожности, лекарственных взаимодействий, применения при нарушениях функций почек и печени, беременности и кормлении грудью, побочных реакций, способа применения и дозировки при определенных показаниях, применения у детей, а также источников финансирования при возмещении препарата государством. В разделе «Показания» указывают показания с доказанной эффективностью, а также показания офф-лейбл (показания, не указанные в утвержденных инструкциях по медицинскому применению), опубликованные в БНФ и (или) БНФ для детей. В качестве противопоказаний, мер предосторожности, лекарственных взаимодействий, применения при нарушениях функций почек и печени, беременности и кормлении грудью, побочных реакций приводят все сведения, имеющиеся на лекарственное средство в базах данных доказательной медицины на период написания монографий. А в разделе «Применение у детей» размещают информацию об особенностях применения у детей с учетом рекомендаций БНФ для детей.

Порядок проведения оценки рационального использования лекарственных средств (РИЛС) определил приказ МЗ РК № ҚР ДСМ - 179/2020.

КАК НАЗНАЧАТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ОФФ-ЛЕЙБЛ

Утвердить локальные документы по терапии офф-лейбл

Чтобы обезопасить себя, утвердите алгоритм работы с терапией офф-лейбл. В алгоритм нужно включить:

- правила, определяющие порядок назначения лекарств офф-лейбл;

- права, обязанности, алгоритм действий и полномочия медработников, в том числе при проведении консилиумов и принятии решений медицинского совета о назначении препаратов офф-лейбл, необходимых для лечения пациента в случаях крайней необходимости и по жизненным показаниям.

Регламентировать назначение препаратов офф-лейбл

К терапии офф-лейбл относится только назначение лекарственного препарата вне инструкции по медицинскому применению. Не относятся к терапии офф-лейбл:

- назначение и применение не зарегистрированного в РК лекарственного препарата;

- назначение лекарственного препарата, которого нет в стандартах медицинской помощи.

Можно применять офф-лейл:

- по показаниям, расходящимся с показаниями инструкции, то есть по незарегистрированным показаниям;

- в дозе, кратности, отличной от указанной в инструкции;

- комбинации, отличной от указанной в инструкции;

- вопреки установленным противопоказаниям;

- способом введения, не предусмотренного инструкцией;

- к популяциям, в отношении которых инструкция исключает применение (например, беременность, период лактации и т.п.);

- если есть другой препарат, но с тем же МНН, но в инструкции по которому это заболевание есть;

- в запрещённой комбинации;

- за пределами возрастных ограничений, указанных в инструкции;

- по параметрам, не внесенным в инструкцию.

Основным приоритетом при применении ЛП «off-label» должна выступать безопасность пациента. В связи с этим обязательными условиями назначения терапии «off-label» должны быть следующие:

- неэффективность предшествующей терапии или отсутствие альтернативных вариантов лечения – при наличии медицинских показаний, в частности, по жизненным показаниям;

- лечение определенных групп населения (дети, беременные и кормящие женщины, пациенты с онкологическими, психическими и орфанными заболеваниями) – вследствие ограниченного объема доказательной базы;

- использование дженериков, биоаналогов и биосимиляров с различными показаниями к применению;

- анализ научных данных дает основание предполагать, что данным препаратом у пациента может быть достигнут терапевтический или паллиативный эффект.

Проинструктировать медперсонал

Обяжите врачей при назначении офф-лейбл изучать инструкции по применению ЛС. Решение о применении off-label терапии должно быть принято на основе индивидуального клинического обсуждения и оценки пользы и рисков для конкретного пациента. Если есть противопоказания к препарату, но его вынуждены назначить при отсутствии альтернативных вариантов, проводите консилиум или выносите вопрос на обсуждение членами медицинского совета медорганизации. Зафиксируйте решение коллегии в медицинской документации пациента. Также необходимо получить информированное согласие пациента или родителя/опекуна ребенка и объяснить пациенту особенности и риски лечения не по показаниям.

Основные категории пациентов, среди которых наиболее широко распространено применение ЛП «off-label», являются беременные женщины, лица пожилого и старческого возрастов, пациенты с онкологическими заболеваниями и орфанными болезнями, больные, получающие паллиативную медицинскую помощь, пациенты психиатрического профиля.

Во многих случаях терапию офф-лейбл применяют при лечении детей с тяжелыми заболеваниями, где доля использования таких препаратов достигает 60–70 процентов.

В детской практике применяют анальгетики, антибиотики, в детской онкологии при химиотерапии назначают ЛС, которые имеют противопоказания до 18 лет.

Для профилактики и снижения ошибок при выборе ЛС обязательно проводите анализ назначенного лечения пациента с разработкой и осуществлением корректирующих мероприятий. Это важно для снижения возможного развития нежелательных явлений и эффективности лечения.

Проводить мониторинг

Чаще других off-label назначений к нежелательным реакциям приводят назначения лекарств в возрасте, не разрешенном в инструкции по применению. Порядок проведения фармаконадзора утвердили в Приказе МЗ РК от 23.12.2020 г. № ҚР ДСМ-320/2020. Экспертная организация ежемесячно направляет государственному органу Отчет о поступивших сообщениях по форме согласно приложению 4 к настоящим Правилам. Информация о сообщениях, содержащих сведения об отсутствии эффективности, злоупотреблении, передозировке лекарственного препарата, а также о применении вне инструкции или с нарушениями инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата направляется в государственный орган в рамках годового отчета экспертной организации.

Ниже привели типичные варианты использования препаратов в клинической практике не по инструкции.

1. Назначения в возрасте, который официально не разрешен в инструкции по применению препарата. Во многих случаях терапию офф-лейбл применяют при лечении детей с тяжелыми заболеваниями, где доля использования таких препаратов достигает 60–70 процентов.

Так, в детской онкологии применяют анальгетики, антибиотики, цитостатики при химиотерапии, которые имеют противопоказания до 18 лет. Например, парацетамол- суспензия для приема внутрь, 120 мг/5 мл, 100 мл согласно инструкции применяют у детей от 2 месяцев до 12 лет в качестве жаропонижающего средства и облегчения болевого синдрома, но в медицинской практике имеет место быть применение у новорожденных.

В детской офтальмологии при ретинопатии новорожденных применяют препараты Бевацизумаб, Ранибизумаб и Афлиберцепт, они внесены в клинические протоколы РК. Безопасность и эффективность этих препаратов у детей и подростков не установлена. Нет обоснования для применения Афлиберцепта в педиатрической популяции по показаниям влажная ВМД, ОЦВС и ОВВС, ДМО, миопическая ХНВ.

Также применяется в лечении распространенного заболевания сетчатой оболочки глаз у лиц старше 40–50 лет (возрастной макулярной дегенерации). Инъекцию Бевацизумаба проводят в полость стекловидного тела (интравитреальный путь введения). Безопасность и эффективность препарата у детей младше 18 лет не установлены. Имеется ряд противопоказаний: подтвержденные или предполагаемые инфекции глаза или инфекционные процессы периокулярной локализации, интраокулярное воспаление, детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к ранибизумабу.

2. Назначения по незарегистрированным показаниям. Например, назначение системных антибиотиков при ОРВИ, но вирусная инфекция — не показание для антибактериальных препаратов.

3. Анализ научных данных. Использование препарата офф-лейбл основывается на анализе научных данных, которые позволяют предположить, что данный препарат может быть эффективным для данного пациента. Назначения при наличии противопоказаний, например назначение аминогликозидов во время беременности при лечении беременных женщин. Однако их использование требует особой осторожности и внимания к потенциальным рискам. Эти антибиотики могут оказывать токсичное воздействие на слуховой аппарат и почки плода. Поэтому их применение должно осуществляться только по строгим медицинским показаниям и под наблюдением врача. Важно обсудить все риски и пользу от лечения с вашим лечащим врачом, чтобы принять обоснованное решение о применении аминогликозидов во время беременности.

4. Назначения в дозах, отличных от указанных в инструкции. Так, меньшие дозировки врачи назначают беременным, пациентам более младшего или более старшего возраста, чем разрешено в инструкции. При этом отсутствие учета фармакокинетических особенностей может приводить к неэффективности фармакотерапии.

5. Нарушение кратности и длительности применения деконгестантов. Например, пациенты часто используют ксилометазолин вопреки инструкции очень долго. Врачи назначают психотропные препараты (снотворные, анксиолитики и антидепрессанты) значительно дольше рекомендуемого в клинических руководствах курса.

7. Использование препарата не указанным в инструкции путем введения. Широкое распространение в детской практике получило местное интраназальное применение одного из старейших и токсичных антибиотиков — диоксидина. Еще один пример — использование ингавирина пациенту с гриппозной пневмонией ректально (пациент не мог принимать препарат в капсулах внутрь).

Часто для приема препарата разрушают специально созданную лекарственную форму: разламывают таблетку, в т. ч. в оболочке, раскрывают капсулу. Тем самым нарушают прогнозируемые фармакокинетические процессы. Клиническое оправдание в таких ситуациях — пациенту требуется меньшая доза, ребенка пытаются лечить взрослым препаратом, пациент не может проглотить капсулу и т. д.

Уведомить об ответственности

Несмотря на отсутствие в настоящее время нормативно-правовых актов, разрешающих или запрещающих применение ЛП «off-label» в РК, при определённых обстоятельствах, если такое назначение привело к развитию у пациента неблагоприятного исхода, врача и медорганизацию могут привлечь к юридической ответственности.

Виды юридической ответственности перечислили в таблице.

Закон освобождает медработника от юридической ответственности в случае обоснованного риска (ст. 35 УК РК): «Не является преступлением причинение вреда охраняемым настоящим Кодексом интересам при обоснованном риске для достижения общественно полезной цели». Чтобы обезопасить себя от уголовного преследования и штрафов, соблюдайте критерии обоснованного риска: врач не мог по-другому помочь пациенту — с целью достижения ремиссии или продления жизни врач сделал все, чтобы не причинить пациенту вред, и не превысил так называемые пределы крайней необходимости.

Риск признают обоснованным, если:
- указанная цель не могла быть достигнута не связанными с риском действиями (бездействием);
- врач, допустивший риск, предпринял достаточные меры для предотвращения вреда охраняемым настоящим Кодексом интересам.

Риск не признают обоснованным, если:
- он заведомо был сопряжен с угрозой жизни или здоровью людей;
- мог стать причиной экологической катастрофы, общественного бедствия или иных тяжких последствий.

Нажмите, чтобы открыть полностью